В канун Рождества 1664 года на лондонских домах стали появляться красные кресты — первые метки Великой эпидемии чумы. К лету смертоносная эпидемия значительно расширилась. 8 августа 1665 года занятия в Тринити-колледже были прекращены и персонал распущен до окончания эпидемии. Ньютон уехал домой в Вулсторп, захватив с собой основные книги, тетради и инструменты.[12]
Это были бедственные годы для Англии — опустошительная чума (только в Лондоне погибла пятая часть населения), разорительная война с Голландией, Великий лондонский пожар. Но существенную часть своих научных открытий Ньютон сделал в уединении «чумных лет». Из сохранившихся заметок видно, что 23-летний Ньютон уже свободно владел базовыми методами дифференциального и интегрального исчислений, включая разложение функций в ряды и то, что впоследствии было названо формулой Ньютона-Лейбница. Проведя ряд остроумных оптических экспериментов, он доказал, что белый цвет есть смесь цветов. Позже Ньютон вспоминал об этих годах:

"В начале 1665 года я нашел метод приближенных рядов и правило превращения любой степени двучлена в такой ряд… в ноябре получил прямой метод флюксий[14] [дифференциальное исчисление]; в январе следующего года я получил теорию цветов, а в мае приступил к обратному методу флюксий [интегральное исчисление]… В это время я переживал лучшую пору своей юности и больше интересовался математикой и философией, чем когда бы то ни было впоследствии".

Но самым значительным его открытием в эти годы стал закон всемирного тяготения. Позднее, в 1686 году, Ньютон писал Галлею:

"В бумагах, написанных более 15 лет тому назад (точно привести дату я не могу, но во всяком случае это было перед началом моей переписки с Ольденбургом), я выразил обратную квадратичную пропорциональность тяготения планет к Солнцу в зависимости от расстояния и вычислил правильное отношение земной тяжести и conatus recedendi [стремление] Луны к центру Земли, хотя и не совсем точно".

Как физический, так и математический уровень труда Ньютона совершенно несопоставимы с работами его предшественников. В нём отсутствует аристотелева или декартова метафизика, с её туманными рассуждениями и неясно сформулированными, часто надуманными «первопричинами» природных явлений. Ньютон, например, не провозглашает, что в природе действует закон тяготения, он строго доказывает этот факт, исходя из наблюдаемой картины движения планет и их спутников. Метод Ньютона — создание модели явления, «не измышляя гипотез», а потом уже, если данных достаточно, поиск его причин. Такой подход, начало которому было положено Галилеем, означал конец старой физики. Качественное описание природы уступило место количественному — значительную часть книги занимают расчёты, чертежи и таблицы.

В своей книге Ньютон ясно определил базовые понятия механики, причём ввёл несколько новых, включая такие важнейшие физические величины, как масса, внешняя сила и количество движения. Сформулированы три закона механики. Приведен строгий вывод из закона тяготения всех трёх законов Кеплера. Отметим, что были описаны и неизвестные Кеплеру гиперболические и параболические орбиты небесных тел. Истинность гелиоцентрической системы Коперника Ньютон прямо не обсуждает, но подразумевает; он даже оценивает отклонение Солнца от центра масс Солнечной системы. Другими словами, Солнце в системе Ньютона, в отличие от кеплеровской, не покоится, а подчиняется общим законам движения. В общую систему включены и кометы, вид орбит которых вызывал тогда большие разногласия.